Entwicklung und Zulassung von Companion Diagnostics (CDx) – Auswirkungen von EU Biotech Act und MDR/IVDR-Revision

Companion Diagnostics („CDx“) spielen eine zentrale Rolle in der modernen Gesundheitsversorgung. Vor allem in der personalisierten Medizin, die etwa in der Onkologie oder bei seltenen Erkrankungen eine wichtige Bedeutung hat, stellen CDx den Erfolg der medikamentösen Therapie sicher. Durch ihren Einsatz bei der Untersuchung menschlicher Proben kann beispielsweise festgestellt werden, ob der betroffene Patient über diejenigen Biomarker verfügt, an denen das verwendete Arzneimittel später ansetzen soll. Nach der Verordnung (EU) 2017/746 über In-vitro-Diagnostika („IVDR“) bezeichnet ein CDx ein In-vitro-Diagnostikum, „das für die sichere und wirksame Verwendung eines dazugehörigen Arzneimittels wesentlich ist, um 

a) Patienten vor und/oder während der Behandlung zu identifizieren, die mit der größten Wahrscheinlichkeit von dem dazugehörigen Arzneimittel profitieren, oder 
b) Patienten vor und/oder während der Behandlung zu identifizieren, bei denen wahrscheinlich ein erhöhtes Risiko von schwerwiegenden unerwünschten Reaktionen infolge einer Behandlung mit dem dazugehörigen Arzneimittel besteht“ (Art. 2 Nr. 7 IVDR). 

In der Praxis sind CDx und das dazugehörige Arzneimittel genau aufeinander abgestimmt. Regelmäßig werden CDx in die klinische Prüfung des Arzneimittels nach der Verordnung (EU) 536/2014 („CTR“) eingebunden oder sogar parallel entwickelt. Anders als in anderen Rechtsordnungen verlaufen Entwicklungs- und Zulassungsverfahren jedoch regulatorisch getrennt, was CDx-Hersteller und Sponsoren für klinische Prüfungen vor massive Herausforderungen stellt. Bereits 2024 wurde im Zuge des COMBINE-Programms eine Vereinheitlichung auf europäischer Ebene angestoßen. Am 16. Dezember 2025 hat die Europäische Kommission nun zwei Vorschläge zur Stärkung des europäischen Biotechnologiesektors („EU Biotech Act“) und zur Änderung der Verordnung (EU) 2017/745 über Medizinprodukte und der IVDR („MDR/IVDR-Revision“; siehe unseren Beitrag Revision der MDR und IVDR: Europäische Kommission legt Reformvorschlag zur Vereinfachung vor) vorgelegt, die auch wesentliche Änderungen für die Entwicklung und Zulassung von CDx enthalten.

I. Ausgangslage

In der EU erfolgt die Entwicklung und Zulassung von CDx grundsätzlich getrennt von dem dazugehörigen Arzneimittel. Der Nachweis der Erfüllung der grundlegenden Sicherheits- und Leistungsanforderungen des CDx, also die Bestätigung der Analyseleistung oder der klinischen Leistung, erfolgt im Wege sogenannter Leistungsstudien (Art. 57 ff. IVDR). CDx-Leistungsstudien bedürfen insbesondere einer Genehmigung der zuständigen Behörde und immer der Einbindung der zuständigen Ethik-Kommissionen. Ausnahmen bestehen lediglich für Leistungsstudien, bei denen Restproben (z. B. übrig gebliebenes Material aus anderen Studien, soweit von Probandeneinwilligung gedeckt) verwendet werden. 

Für die Anbringung der CE-Kennzeichnung nach der IVDR ist eine Konformitätsbewertung unter Einbeziehung von Benannten Stellen notwendig, da CDx mindestens in die zweithöchste Risikoklasse C fallen (Anhang VIII Regel 3 lit. f) IVDR; MDCG 2020-16 rev.4, S. 22). Die Benannte Stelle muss zudem bei der nationalen Arzneimittelzulassungsbehörde oder der EMA eine wissenschaftliche Stellungnahme zur Eignung des CDx einholen. Eine Verknüpfung mit dem dazugehörigen Arzneimittel findet nur insoweit statt, als der internationale Freiname (INN) in der Gebrauchsanweisung des CDx aufgeführt wird.

Oft ist überhaupt nur eine parallele Entwicklung von CDx und Arzneimittel möglich. Für kombinierte Studien mit (noch nicht zugelassenen) CDx als Assays in klinische Prüfungen von Arzneimitteln existiert jedoch angesichts unterschiedlicher Regelungswerke und Zuständigkeiten kein einheitliches Verfahren. Die klinischen Prüfungen des Arzneimittels und des CDx können zwar gleichzeitig durchgeführt werden, erfolgen aber in zwei unterschiedlichen regulatorischen Verfahren mit meist unterschiedlichen Sponsoren. Sponsoren sind hier bislang vor allem auf einen Flickenteppich mitgliedstaatlicher Einzelfallregelungen angewiesen (MDCG 2022-10, Question 10). 

II. Revision der IVDR

Neue Definition von CDx

Der Kommissionsvorschlag enthält zunächst eine klarstellende Erweiterung der CDx-Definition. Wie es bereits in der Praxis gehandhabt wurde, sollen In-vitro-Diagnostika nun ausdrücklich auch dann als CDx gelten, wenn sie für die sichere und wirksame Verwendung mehrerer Arzneimittel bestimmt sind (Art. 2 Nr. 7 IVDR). Entsprechend sieht der Kommissionsvorschlag vor, dass alternativ zum INN des dazugehörigen Arzneimittels in der CDx-Gebrauchsanweisung auch die jeweilige Gruppe der dazugehörigen Arzneimittel angegeben werden darf (Anhang I Abschn. 20.4.1 lit. c) viii) IVDR). Produkte, die zur Überwachung der Behandlung mit einem Arzneimittel eingesetzt werden, um sicherzustellen, dass die Konzentration der betreffenden Stoffe im menschlichen Körper innerhalb des Therapiefensters liegt (sog. Complementary Diagnostics, z. B. Blutzucker-Überwachung), gelten aber weiterhin nicht als CDx.

Erleichterung für CDx-Leistungsstudien

Ferner sieht der Kommissionsvorschlag Vereinfachungen für CDx-Leistungsstudien vor, mit denen keine zusätzlichen Risiken für die Prüfungsteilnehmer verbunden sind. Leistungsstudien, die lediglich routinemäßige Blutabnahmen bei nicht-vulnerablen Prüfungsteilnehmern umfassen, sollen künftig nicht mehr den zusätzlichen Anforderungen nach Art. 58 bis 76 IVDR unterliegen und insbesondere keiner Genehmigung der zuständigen Behörde mehr bedürfen. Für solche Leistungsstudien gelten dann lediglich Anzeigepflichten gegenüber den Behörden sowie die allgemeinen Anforderungen in Verbindung mit dem jeweiligen nationalen Recht. Für CDx-Leistungsstudien, bei denen ausschließlich Restproben verwenden werden, soll darüber hinaus selbst diese Anzeigepflicht des Sponsors entfallen (Art. 58 Abs. 1 lit. c), 2 IVDR; ErwG (50) MDR/IVDR-Revision).

Vorrang des Arzneimittelrechts für kombinierte Studien

Zudem stellt der Kommissionsvorschlag die Weichen für eine echte Co-Entwicklung von CDx und den dazugehörigen Arzneimitteln. Mit dem Kommissionsvorschlag wird erstmals der Begriff der kombinierten Studie eingeführt. Als kombinierte Studien sollen danach klinische Prüfungen mit Arzneimitteln im Sinne der CTR bezeichnet werden, die mit Leistungsstudien für In-vitro-Diagnostika (also auch CDx) kombiniert werden (Art. 2 Nr. 75 IVDR). Im Rahmen dieser kombinierten Studien soll für Sponsoren von genehmigungspflichtigen Leistungsstudien dann die Möglichkeit einer einheitlichen Antragstellung und Bewertung bestehen. Alternativ zu der bisherigen getrennten Antragstellung nach IVDR (in den betroffenen Mitgliedstaaten) und CTR (über das EU-Portal CTIS), soll es Sponsoren ermöglicht werden, einen einzigen Antrag für eine kombinierte Studie einzureichen. In diesem Fall soll dann ein Vorrang des Arzneimittelrechts greifen und eine koordinierte Bewertung ausschließlich im Einklang mit den Vorschriften der CTR erfolgen (Art. 75a IVDR; ErwG (43) MDR/IVDR-Revision). 

Konsultation von Arzneimittelbehörden 

Schließlich betont der Kommissionsvorschlag, dass die bislang vorgesehene Konsultation der Arzneimittelbehörde ausschließlich für neue CDx erforderlich sein soll. Für etablierte CDx soll demnach auf eine erneute Bewertung verzichtet werden. In diesem Zusammenhang stellt die Europäische Kommission auch klar, dass die Arzneimittelbehörde nicht die medizinproduktrechtliche Bewertung der Benannten Stellen wiederholen soll (Art. 48 Abs. 10b IVDR i.V.m. Anhang IX Abschn. 5.2 lit. c), g) IVDR bzw. Anhang X Abschn. 3 lit. k) IVDR; ErwG (49) MDR/IVDR-Revision).

III. EU Biotech Act

Koordiniertes Bewertungsverfahren für kombinierte Studien

Mit dem EU Biotech Act werden sodann die rechtlichen Voraussetzungen für die Umsetzung des einheitlichen Bewertungsmechanismus von kombinierten Studien geschaffen. Dafür soll auch im Arzneimittelrecht eine identische Definition von kombinierten Studien gesetzlich verankert werden (Art. 2 Nr. 44 CTR). Sodann enthält der Kommissionsvorschlag inhaltliche Details zum Ablauf des koordinierten Bewertungsverfahrens. Der einheitliche Antrag des Sponsors soll etwa zunächst durch das EU-Portal an alle betroffenen Mitgliedstaaten versendet werden. Die Bewertung des Antrags erfolgt dann federführend durch einen berichterstattenden Mitgliedstaat und umfasst auch die Bewertung der zuständigen Behörden und der Ethik-Kommissionen. Für Einwände der betroffenen Mitgliedstaaten während und nach der Bewertung ist eine Beschränkung auf bestimmte Gründe vorgesehen. Die finale Entscheidung über die Genehmigung der kombinierten Studie soll jedoch bei jedem betroffenen Mitgliedstaat selbst verbleiben. Die Europäische Kommission wird ermächtigt, die betroffenen Vorschriften der CTR im Hinblick auf die Durchführung von kombinierten Studien mittels delegierter Rechtsakte zu ändern oder zu ergänzen (Art. 14c CTR; ErwG (135) EU Biotech Act). 

Kombinierte Studien mit AI

Bei der Untersuchung menschlicher Proben kommt regelmäßig Analyse-Software zum Einsatz, die bei entsprechender Zweckbestimmung selbst ein CDx sein kann. In der Praxis nutzen solche Software-CDx immer öfter künstliche Intelligenz. Beispiele umfassen Machine Learning bei der Lokalisierung kleinster Biomarker, Erkennung von Mustern bei der Identifikation von geeigneten/ungeeigneten Patienten oder die Verknüpfung von riesigen Datensätzen mit Patienten-Daten zu umfassenden Eignungsprofilen. Der Kommissionschlag sieht auch für kombinierte Studien mit diesen AI-CDx die beschriebene koordinierte Bewertung zur Genehmigung der kombinierten Studie vor. Entsprechende Leitlinien zum Umgang mit AI sollen hier von der EMA, der neu geschaffenen Clinical Trials Coordination and Advisory Group (CTAG), der MDCG und dem Artificial Intelligence Board entwickelt werden (Art. 27e Abs. 3, 4 CTR).

IV. Fazit und Ausblick

Weltweit gesehen befindet sich der Markt für personalisierte Medizin und insbesondere CDx im starken Aufschwung. In der EU sorgten jedoch in den vergangenen Jahren die starren regulatorischen Anforderungen für CDx-Hersteller und Sponsoren von klinischen Prüfungen für erhebliche Herausforderungen bei der praktischen Umsetzung von Forschungs- und Entwicklungsvorhaben in diesem Bereich. Die mit dem EU Biotech Act und der MDR/IVDR-Revision vorgestellten Erleichterungen sind daher aus Sicht der Industrie zu begrüßen. Beide Kommissionsvorschläge bilden dennoch nur den Auftakt der jeweiligen Gesetzesvorhaben. Die Stellungnahmen des Europäischen Parlaments und des Rats stehen noch aus. Es bleibt deswegen abzuwarten, wie schnell der europäischen Gesetzgeber die Pläne in die Tat umsetzen kann.